發展趨勢和潛在PROTACs的挑戰

PROTAC技術已經發展了20多年。PROTAC概念驗證研究可以追溯到2001年,當工作人員的團隊測試了人工誘導細胞內蛋白質降解的可能性的肽分子量太大,需要細胞穿透肽改善細胞滲透性。第一個小分子的發現PROTAC和隨後的小分子E3配體,2008年報告,大大促進了PROTAC技術在學術界和產業界的追求。

PROTAC的發展趨勢

驗證“non-druggable蛋白質的降解”臨床試驗:目前,PROTAC分子已經進入了臨床試驗階段的主要目標是傳統的基於“增大化現實”技術,呃,對,殺人案等。卡米拉療法的kt - 333針對STAT3和阿斯特拉製藥公司的ASP3082針對喀斯特G12D第一階段臨床試驗,我們期望從PROTAC分子等difficult-to-drug目標令人滿意的結果。

具體目標:針對報道策略如antibody-PROTAC配合可以有效改善腫瘤PROTAC分子的識別;PROTACs被光激活,葉酸通過修改或活性氧在腫瘤組織,這也是一個有效的方法來減少係統性的潛在毒性的交付PROTAC分子。

探索其他適應症:目前,PROTACs的跡象仍集中在腫瘤領域。積極探索其他蛋白質PROTAC IRAK4和其他自身免疫性疾病等指標將有助於開發這項技術的廣泛的應用前景。

潛在的挑戰PROTAC

盡管PROTAC表明積極的結果在臨床前和臨床試驗,該技術可能麵臨以下挑戰隨著其應用的發展。

耐藥性:有有限的報道造成耐藥性PROTACs在臨床前試驗,但這種可能性值得警惕。目前,大量PROTAC分子通過ubiquitin-proteasome誘導目標蛋白質的降解途徑,包括E3連接酶的失活和E2接合酶,這可能直接影響PROTAC的監管目標蛋白質的水平。需要評估是否長期使用PROTACs患者在臨床的設置會導致耐藥性。

有限的應用場景:既然PROTAC需要進入細胞並綁定到目標蛋白質和E3連接酶同時,這種機製的行動限製了該技術的應用細胞膜蛋白質和細胞外蛋白質。

在過去的20年中,PROTAC經曆了一個漫長的旅程從實驗室到診所,才4年,因為它進入了診所。目前,初步的臨床資料PROTAC技術是令人滿意的,和預計,這項技術將帶來巨大的希望和幫助更多的疾病患者。

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